PEXOLA® 0,25 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:
Her tablet, 0,18 mg pramipeksole karşılık gelen, 0,25 mg pramipeksol dihidroklorür monohidrat içerir.
Pramipeksol dozları, literatürde ulaşılan verilerle tuz formuna dayanmaktadır. Bu nedenle, dozlar pramipeksol tuz ve parantez içinde pramipeksol baz formu olarak belirtilmektedir.
Yardımcı maddeler:
Detaylı yardımcı madde listesi için lütfen bölüm 6.1’e göz atınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tabletler beyaz, yassı, oval şekilli ve iki tarafında çentikli olarak tasarlanmıştır. Bir yüzeyde P7 kodu, diğer yüzeyde ise Boehringer Ingelheim logosu yer almaktadır.
Tabletler, iki eşit parçaya bölünebilir nitelikte bulunmaktadır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

PEXOLA, yetişkinlerde idiyopatik Parkinson hastalığının belirtilerinin tedavisinde kullanılır. Tek başına (levodopa olmaksızın) veya hastalığın ilerlemesi sırasında, levodopanın etkisi azaldığında ya da dalgalanmaların meydana geldiği durumlarda levodopa ile kombinasyon halinde kullanılabilir.
Ayrıca, PEXOLA, erişkinlerde orta ila şiddetli idiyopatik huzursuz bacak sendromu (HBS) belirtilerinin tedavisinde, 0,75 mg’a kadar dozlarda (0,54 mg baz) kullanılmak üzere endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Parkinson hastalığı
Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:
Günlük doz, üç eşit parçaya bölünerek günde 3 kez alınmalıdır.

Başlangıç tedavisi:
Başlangıç dozu, günde 0,375 mg (tuz) (0,264 mg baz) olarak belirlenmeli ve her 5-7 günde bir artırılmalıdır. Hastalar istenmeyen yan etkiler göstermediği sürece doz maksimum terapötik etki elde edilene kadar artırılmalıdır.
PEXOLA Doz Artırma Şeması
Hafta Doz (mg, baz) Toplam günlük doz (mg, baz)
Doz (mg, tuz) Toplam günlük doz (mg, tuz)
1 3 x 0,088 0,264 3 x 0,125 0,375
2 3 x 0,18 0,54 3 x 0,25 0,75
3 3 x 0,35 1,1 3 x 0,5 1,5
PEXOLA 0,25 mg Tablet çentikli olarak iki eşit parçaya bölünebilmektedir. Böylece yukarıda belirtilen 0,125 mg’lık doz, 0,25 mg’lık bir tabletin ikiye bölünmesiyle alınabilir.

Eğer dozun daha da yükseltilmesi gerekiyorsa, günlük doz haftalık aralıklarla 0,75 mg tuz (0,54 mg baz) artırılmalıdır. Maksimum günlük doz 4,5 mg tuz (3,3 mg baz) olarak belirlenmiştir. Ancak günlük 1,5 mg’tan (tuz) fazla doz alımının somnolans riskini artırabileceği dikkate alınmalıdır.

İdame tedavisi:

Günlük pramipeksol dozları 0,375 mg tuz (0,264 mg baz) ile maksimum 4.5 mg tuz (3,3 mg baz) arasında olmalıdır. Klinik araştırmalarda, 1,5 mg tuz (1,1 mg baz) dozu ile etkililik gözlenmiştir. Daha sonraki doz ayarlamaları, klinik yanıt ve görülen advers reaksiyonlar dikkate alınarak yapılmalıdır.
Klinik çalışmalar sonucunda, katılımcıların yaklaşık %5’i 1,5 mg tuzun altındaki dozlar ile tedavi edilmiştir (1,1 mg baz). Parkinson hastalığının ileri evrelerinde, levodopa tedavisinin azaltılması hedefi olan hastalarda, 1,5 mg tuz (1,1 mg baz) üzerindeki pramipeksol dozları fayda sağlayabilir. PEXOLA ile doz artırımı veya idame tedavisi sırasında, hastanın bireysel yanıtına göre levodopa dozunun azaltılması önerilmektedir.

Tedavinin sonlandırılması:

Dopaminerjik tedavinin ani olarak kesilmesi, nöroleptik malign sendrom riskine yol açabilir.
Pramipeksol, günlük doz 0,75 mg tuza (0,54 mg baz) düşene kadar, günde 0,75 mg tuz (0,54 mg baz) verilmelidir; ardından günde 0,375 mg tuz (0,264 mg baz) oranı azaltılarak, kademeli bir şekilde
sonlandırılmalıdır.

Nasıl uygulanır:

Tabletler ağız yoluyla alınmalı ve su ile yutulmalıdır. Tabletler, yiyeceklerle birlikte ya da yalnız olarak alınabilir.
Özel gruplara dair ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği:
Pramipeksolün vücuttan atılması, böbrek fonksiyonlarına bağlıdır. Tedavi başlatılırken aşağıdaki doz önerilmektedir:
Kreatinin klerensi 50 mL/dk’dan daha yüksek olan hastalarda günlük dozun ya da doz sıklığının değiştirilmesine gerek yoktur.

Kreatinin klerensi 20-50 mL/dk arasında olan hastalarda başlangıç dozu, iki bölünmüş doz halinde uygulanmalı ve günde iki kez 0,125 mg tuz (0,088 mg baz) ile başlanmalıdır (0,25 mg/gün tuz / 0,176 mg/gün baz). Günlük maksimum 2,25 mg pramipeksol tuz (1,57 mg baz) aşılmamalıdır.

Kreatinin klerensi 20 mL/dk altında olan hastalarda, günlük PEXOLA tablet dozu tek doz olarak verilmelidir ve başlangıç dozu, günde 0,125 mg tuz (0,088 mg baz) olmalıdır. Günlük maksimum 1,5 mg pramipeksol tuz (1,1 mg baz) aşılmamalıdır.

İdame tedavisi sırasında böbrek fonksiyonları azalırsa, PEXOLA dozu, kreatinin klerensindeki azalma oranında düşürülmelidir. Yani, eğer kreatinin klerensi %30 azalmışsa, günlük doz da %30 oranında azaltılmalıdır. Eğer klerens 20-50 mL/dk arasında ise günlük doz, iki bölünmüş doz halinde verilir; eğer 20 mL/dk’nın altındaysa, günde tek doz uygulanmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz azaltımına genelde ihtiyaç duyulmayabilir, çünkü aktarılan etkin maddenin yaklaşık %90’ı böbrekler aracılığıyla atılmaktadır. Bununla birlikte, karaciğer yetmezliğinin PEXOLA’nın farmakokinetiği üzerindeki olası etki araştırılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:
PEXOLA’nın 18 yaşından küçük çocuklar üzerindeki etkisi ve güvenliği belirlenmemiştir. PEXOLA’nın Parkinson hastalığı ile ilgili pediatrik popülasyonda bir kullanım alanı mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:
PEXOLA’nın vücuttan atılma yarı ömrü, yaşlı bireylerde daha uzundur.
Huzursuz bacak sendromu (HBS)

Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:
Önerilen başlangıç dozu, günde bir kez, gece yatmadan 2-3 saat önce alınan 0,125 mg tuzdur (0,088 mg baz). Daha fazla semptomatik iyileşme ihtiyacı olan hastalarda, doz her 4-7 günde bir artırılabilir ve günde maksimum 0,75 mg tuza (0,54 mg baz) çıkılabilir.
(Aşağıda gösterildiği gibi PEXOLA Doz Şeması).
Titrasyon
aşaması
Günde bir kez, akşam dozu
(mg, baz)
Günde bir kez, akşam dozu
(mg, tuz)
1 0,088 0,125
2* 0,18 0,25
3* 0,35 0,5
4* 0,54 0,75
* Gerekirse
Üç aylık tedaviden sonra hastanın yanıtı değerlendirilmelidir ve tedaviye devam edilip edilmeyeceği yeniden gözden geçirilmelidir. Eğer tedavi belli bir süre için durdurulursa, tedavi yeniden başlatıldığında yukarıda verilen doz titrasyonu uygulanmalıdır.

Tedavinin sonlandırılması:
Huzursuz Bacak Sendromu tedavisinde günlük doz 0,75 mg tuzu (0,54 mg baz) aşmadığı için, PEXOLA, kademeli doz azaltımına gerek kalmadan bırakılabilir. Yirmi altı haftalık plasebo kontrollü bir çalışma sonucunda, pramipeksol aniden durdurulduğunda, hastaların %10’unda (135 hastadan 14’ü) Huzursuz Bacak Sendromu semptomlarının yeniden ortaya çıktığı (rebound; başlangıç aşamasına göre semptomların artışı) gözlemlenmiştir. Bu etkininin tüm doz düzeylerinde benzer olduğu bulunmuştur.

Nasıl uygulanır:
Tabletler ağız yoluyla alınmalı ve su ile yutulmalıdır. Tabletler yiyeceklerle ya da yalnız olarak alınabilir.

başına alınabilir.

Özel gruplara dair ilave bilgilere göz atılabilir:

Böbrek yetmezliği:
Pramipeksolün vücuttan atılımı böbrek fonksiyonlarına bağlıdır. Kreatinin klerensinin 20 mL/dk üzerinde olduğu bireylerde günlük dozun düşürülmesine gerek yoktur.
Hemodiyaliz uygulaması yapan hastalarda veya ağır böbrek yetmezliği bulunan hastalarda PEXOLA ile ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:Etkin maddenin yaklaşık %90’ı böbrekler aracılığıyla atıldığı için, karaciğer yetmezliği olan hastalar için dozu azaltma gerekliliği yoktur.

Pediyatrik Popülasyon:Çocuklarda ve 18 yaş altı ergenlerde PEXOLA’nın güvenliği ve etkinliği ile ilgili yeterli veri bulunmadığı için kullanımı önerilmemektedir.
Geriyatrik Popülasyon:PEXOLA’nın vücuttan atılma yarı ömrü yaşlı bireylerde daha uzundur.
Tourette Hastalığı
Pediyatrik Popülasyon:Bu grup için güvenilirlik ve etkinlik belirlenmediğinden, 18 yaş altı çocuklar ve ergenlerde PEXOLA kullanılması önerilmez. Bu hastalıktaki olumsuz fayda-risk dengesi nedeniyle, Tourette hastalığı olan çocuk ve ergenlerde PEXOLA kullanılmamalıdır.
4.3 Kontrendikasyonlar
Etkin maddeye veya ürünün Bölüm 6.1’de belirtilen bileşenlerine karşı aşırı hassasiyet.

4.4 Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri
Böbrek yetmezliği yaşayan bir Parkinson hastasına PEXOLA reçete edilirken, Bölüm 4.2’de belirtilenler doğrultusunda doz azaltımı önerilmektedir.

Halüsinasyonlar
Halüsinasyonların dopamin agonistleri ve levodopa tedavilerinin olası yan etkileri arasında olduğu bilinmektedir. Hastaların, halüsinasyonların (genellikle görsel) ortaya çıkabileceği konusunda bilgilendirilmesi önemlidir.

Diskinezi
İlerlemiş Parkinson hastalığında levodopa ile birlikte uygulanan tedavi sırasında, PEXOLA’nın başlangıç dozu ayarlarken diskinezi görülebilir. Diskinezi durumunda, levodopa dozunun azaltılması önerilir.

Distoni
Pramipeksol tedavisinin başlatılması veya doz artırılmasının ardından Parkinson hastalarında nadiren aksiyel distoni (antekollis, kamptokormi ve plörototonus dahil) gelişebilir. Distoni, Parkinson hastalığının belirtileri arasında yer alabilse de, bu durum pramipeksol dozunun azaltılması veya kesilmesi sonrasında düzeldiği gözlemlenmiştir. Distoni ortaya çıkarsa, dopaminerjik ilaç tedavisi tekrar gözden geçirilmeli ve pramipeksol dozunda gerektiğinde ayarlama yapılmalıdır.

Aniden Uykuya Dalma ve Somnolans

Pramipeksol, özellikle Parkinson hastalarında, somnolans ve aniden uykuya dalma olaylarıyla ilişkilidir. Günlük yaşamda ani uykuya dalma, nadir de olsa bildirilmiştir; bu durum bazı hastalarda farkında olmadan ya da belirgin belirtiler olmaksızın gelişebilir. Hastaların bu durum hakkında bilgilendirilmesi, PEXOLA tedavisi sırasında araç kullanırken veya makineleri çalıştırırken dikkatli olmaları gerektiğinin altı çizilmelidir. Somnolans ya da aniden uykuya dalma yaşayan hastalar, bu tür faaliyetlerden kaçınmalıdır. Ayrıca, dozun azaltılması veya tedavinin durdurulması da değerlendirilebilir. Muhtemel ek etkiler sebebiyle, pramipeksol ile birlikte diğer sedatif ilaçları ya da alkolü kullanan hastalar dikkatli olmalıdır.

İmpuls Kontrol Bozuklukları

Hastalar, impuls kontrol bozuklukları açısından düzenli olarak izlenmelidir. Sertifikalı sağlık uzmanları ve hastanın tedavisi ile uk bağımlı kişiler, PEXOLA ve diğer dopamin agonistlerini alan hastalarda patolojik kumar, cinsellikte artış ve hiperseksüalite gibi durumların gelişimini göz önünde bulundurmalıdır.

“`

Kompulsif harcama, tıkanırcasına yeme ve kompulsif yeme gibi dürtü kontrol bozuklukları davranışsal belirtiler gösterilebilir. Böyle durumlar ortaya çıktığında, dozun azaltılması veya aşamalı olarak kesilmesi düşünülmelidir.

Mani ve Deliryum
Hastalar, mani ve deliryum riski açısından düzenli olarak izlenmelidir. Pramipeksol tedavisi gören hastaların yakınları, bu hastalarda mani ve deliryum belirtilerinin gelişebileceği konusunda uyarılmalıdır. Eğer bu tür semptomlar görülürse, dozun azaltılması ya da ilacın aşamalı olarak kesilmesi gündeme gelmelidir.

Psikotik Bozuklukları Olan Hastalar
Psikotik bozuklukları bulunan hastalar, dopamin agonistleri ile yalnızca potansiyel yararların risklerden daha ağır bastığı durumlarda tedavi edilmelidir. Pramipeksol ile antipsikotik ilaçların birlikte kullanılması önerilmez.
Oftalmolojik İzleme
Görme anormallikleri durumunda ya da düzenli aralıklarla oftalmolojik takip yapılması gereklidir.
Ağır Kardiyovasküler Hastalık
Ciddi kardiyovasküler hastalığı olan bireylere dikkat edilmelidir. Dopaminerjik tedavi nedeniyle postural hipotansiyon riski olduğundan, tedavinin başlangıcında kan basıncının izlenmesi önerilmektedir.
Nöroleptik Malign Sendrom
Dopaminerjik tedavinin ani bir şekilde sonlandırılması nöroleptik malign sendrom belirtilerine neden olabilir.
Dopamin Agonisti Kesilme Sendromu
Parkinson hastalarında pramipeksol tedavisi, doz azaltılarak kesilmelidir. Pramipeksol ve diğer dopamin agonistlerinin dozunun azaltılması ya da tedavinin durdurulması motor dışı yan etkilere yol açabilir. Apati, anksiyete, depresyon, yorgunluk, terleme ve ağrı gibi semptomlar belirtileri ciddi olabilir. Dopamin agonistlerinin dozunun azaltılmadan önce hastalara bilgi verilmesi ve sonrasında düzenli izlenmesi önemlidir. Eğer semptomlar kalıcı olursa, pramipeksol dozunun geçici olarak artırılması gerekebilir.

Artış
Literatürdeki raporlar gösteriyor ki, huzursuz bacak sendromu tedavisinde dopaminerjik ilaçlar kullanımı hastalığın artmasına neden olabilir. Bu artış; belirtilerin akşamları daha erken başlaması, semptomlarda artış ve belirtilerin diğer uzuvlara yayılmasıyla kendini gösterir. Hastalığın artış durumu kontrol edilen bir klinik araştırmada 26 hafta boyunca incelenmiştir. Pramipeksol grubundaki hastaların %11,8’i, plasebo grubundaki hastaların ise %9,4’ü artış yaşamıştır. Artışa kadar geçen süre üzerinde yapılan Kaplan-Meier analizi, pramipeksol ve plasebo grupları arasında anlamlı bir fark göstermemiştir.
4.5 Diğer Tıbbi Ürünlerle Etkileşimler ve Diğer Etkileşim Şekilleri
Plazma Proteinlerine Bağlanma
Pramipeksol, plazma proteinlerine oldukça düşük düzeyde (%20’den az) bağlanır ve insanlarda az miktarda bir biyotransformasyona uğrar. Bu nedenle, plazma proteinlerine bağlanmayı veya biyotransformasyon yoluyla eliminasyonu etkileyebilecek diğer ilaçlarla etkileşim olasılığı düşüktür. Antikolinerjik ilaçlar, esas olarak biyotransformasyon yoluyla elimine edildiğinden etkileşim potansiyeli sınırlıdır; ancak antikolinerjiklerle etkileşim üzerine bir inceleme yapılmamıştır. Selegilin ve levodopa ile farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir.

Aktif Renal Eliminasyon Yolu İnhibitörleri/Yarışmacıları

Simetidin, muhtemelen böbrek tübüllerindeki katyonik…

Pramipeksol, transport sistemini engelleyerek renal klerensini yaklaşık %34 oranında azaltmıştır. Bu nedenle, simetidin, amantadin, meksiletin, zidovudin, sisplatin, kinin ve prokainamid gibi bu aktif renal eliminasyon yolunu inhibe eden veya bu yol ile atılan ilaçlar pramipeksol ile etkileşime girebilir ve pramipeksolun klerensini düşürebilir. Bu ilaçlar PEXOLA ile birlikte kullanıldığında, pramipeksol dozunun azaltılması düşünülmelidir.

Levodopa ile Kombinasyon
PEXOLA levodopa ile birlikte kullanıldığında, levodopa dozunun azaltılması ve PEXOLA dozunun artırılması önerilmektedir. Ayrıca, diğer antiparkinson ilaçlarının dozları sabit tutulmalıdır. Additif etki olasılığı nedeniyle, hastaların pramipeksol ile birlikte başka sedasyon yapan ilaçlar veya alkol kullanmaları durumunda özen göstermeleri tavsiye edilir.

Antipsikotik İlaçlar
Antipsikotik ilaçların pramipeksol ile birlikte kullanılması durumunda antagonistik etkilerin beklenmesi durumunda bu kombinasyondan kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4). Böyle bir durumda antagonistik etkilerin oluşması mümkündür.

Özel Popülasyonlar Hakkında Ek Bilgiler
Bu konuda özel bir veri mevcut değildir.

Pediatrik Popülasyon
Bu grupta da özel bir veri bulunmamaktadır.

4.6 Gebelik ve Laktasyon
Genel Tavsiye: Gebelik kategorisi C’dir.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, tedavi süresince kabul edilen etkili doğum kontrol yöntemini kullanmalıdır.
Gebelik Dönemi: İnsanlarda gebelik ve laktasyon üzerine etkileri araştırılmamıştır. Pramipeksol, sıçanlar ve tavşanlarda teratojenik etki göstermemiş ancak sıçanlarda maternotoksik dozlarda embriyotoksik etki göstermiştir. PEXOLA, gebelik döneminde açıkça gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır; yalnızca potansiyel yararlarının fetüs üzerindeki olası risklerden ağır bastığı durumlarda tercih edilmelidir.

Laktasyon Dönemi
Pramipeksol, prolaktin salınımını engelleyebileceğinden, laktasyonun da etkilenmesi beklenmektedir. Pramipeksolün kadınlarda anne sütüne geçişi üzerine bir çalışma bulunmamaktadır. Radyoaktivite düzeyinin sıçanlarda süt konsantrasyonunun plazmadan daha yüksek olduğu gözlemlenmiştir. İnsanlarda veri eksikliği nedeniyle, emzirme döneminde PEXOLA kullanılmamalıdır. Kullanım zorunda kalınırsa, emzirmeye son verilmelidir.

Üreme Yeteneği/Fertilite
İnsan fertilitesi üzerine bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Pramipeksol, hayvan deneylerinde, bir dopamin agonistinden beklendiği gibi östrus döngüsünü etkilemiş ve dişi fertilitesini azaltmıştır. Ancak bu çalışmalar, erkek fertilitesinde doğrudan veya dolaylı zararlı etkiler göstermemiştir.

4.7 Araç ve Makine Kullanımı Üzerindeki Etkiler
PEXOLA, araç kullanma ve makine işletme yeteneklerini önemli ölçüde etkileyebilir. Halüsinasyonlar veya aşırı uyku hali meydana gelebilir. PEXOLA tedavisi gören ve aşırı uyku hali veya ani uyku epizodları yaşayan hastalar, bu tarz tekrarlayan epizodlar ve uyku halinin geçmesi sağlanana dek, araç kullanmaktan ve dikkat gerektiren aktivitelerden (örneğin, makine çalıştırma) uzak durmalıdır.

4.8 İstenmeyen Etkiler
Toplamda 1.923 pramipeksol ve 1.354 plasebo verilen hastalar üzerinde yapılan plasebo kontrollü araştırmaların analizi, her iki gruptaki advers ilaç reaksiyonlarının sıklıkla bildirildiğini göstermektedir. Pramipeksol alan hastaların %63’ü, plasebo alan hastaların ise %52’si en az bir advers ilaç reaksiyonu bildirmiştir.

“`

Çoğu yan etki, tedavinin başlangıcı sırasında ortaya çıkmakta ve tedavi sürecinde kaybolma eğilimi göstermektedir. Advers reaksiyonlar, aşağıdaki sıklık kategorileri temel alınarak, sistem-organ sınıfları içinde sıklık derecesine göre sıralanmaktadır:
Çok yaygın ≥ 1/10
Yaygın ≥ 1/100 ile < 1/10
Yaygın olmayan ≥ 1/1.000 ile < 1/100
Seyrek ≥ 1/10.000 ile < 1/1.000
Çok seyrek < 1/10.000
Bilinmiyor, mevcut verilerden tahmin edilemiyor.

Parkinson hastalığındaki en yaygın advers reaksiyonlar
Parkinson hastalarında pramipeksol tedavisi görenlerin bildirilen en yaygın (%5 ve üzeri) advers ilaç reaksiyonları arasında bulantı, diskinezi, hipotansiyon, baş dönmesi, somnolans, uykusuzluk, kabızlık, halüsinasyon, baş ağrısı ve bitkinlik yer alır. Somnolans, günde 1,5 mg pramipeksol dozu aşıldığında daha sık görülmektedir (bkz. bölüm 4.2). Levodopa ile birlikte kullanıldığında en sık karşılaşılan advers etki ise diskinezi olmuştur. Tedavinin başlangıcında, özellikle pramipeksol çok hızlı bir şekilde artırıldığında hipotansiyon görülebilir.

Bu yan etki, pazarlama sonrası deneyimlerde gözlemlenmiştir. %95 kesin olarak, yaygın olmayan sıklık kategorilerinden daha yüksek değildir, ancak daha düşük olabilir. Pramipeksol ile tedavi edilen 2.762 Parkinson hastasından oluşan klinik araştırma veritabanında bu yan etki bulunmadığı için kesin bir sıklık tahmini yapmak mümkün değildir.

Huzursuz bacak sendromundaki en yaygın advers reaksiyonlar
Pramipeksol ile tedavi edilen huzursuz bacak sendromu hastalarının bildirilen en yaygın (%5 ve üzeri) advers ilaç reaksiyonları bulantı, baş ağrısı, baş dönmesi ve bitkinliktir. Bulantı ve bitkinlik, PEXOLA ile tedavi edilen kadın hastalarda erkek hastalara göre daha sık görülmüştür (sırasıyla %20.8 ve %10.5’e karşı %6.7 ve %7.3).
10 / 16
Tablo 2: Huzursuz Bacak Sendromu
Vücut sistemi | Çok yaygın (≥1/10) | Yaygın (≥1/100 -<1/10) | Yaygın olmayan |

>(≥1/1.000 -< 1/100)
Bilinmiyor
Enfeksiyonlar ve
infestasyonlar
Pnömoni1
Endokrin hastalıklar Uygunsuz
antidiüretik hormon
salımı1
Psikiyatrik hastalıklar Uykusuzluk
Anormal rüyalar
Huzursuzluk
Konfüzyon
Halüsinasyonlar
Libido bozuklukları
Delüzyon1
Hiperfaji1
Paranoya1
Mani1
Deliryum1
İmpuls kontrol
bozuklukları ve
kompulsiyonlarla ilgili
davranışsal semptomlar1
(Örneğin, kompulsif
alışveriş, patolojik
kumar, hiperseksüalite,
tıkanırcasına yeme)
Sinir sistemi hastalıkları Baş ağrısı
Baş dönmesi
Somnolans
Aniden uyuma
Senkop
Diskinezi
Amnezi1
Hiperkinezi1
Göz hastalıkları Diplopi, bulanık görüş
ve görme keskinliğinde
azalma gibi görme
bozuklukları
Kardiyak hastalıklar Kalp yetmezliği1
Vasküler hastalıklar Hipotansiyon
Solunum, göğüs
bozuklukları ve
mediyastinal hastalıklar
Dispne
Hıçkırık
Gastrointestinal
hastalıklar
Bulantı, konstipasyon,
kusma
Deri ve derialtı doku
hastalıkları
Aşırı duyarlılık
Kaşıntı
Döküntü
Genel bozukluklar ve
uygulama alanıyla
ilişkili hastalıklar
Bitkinlik, periferik ödem, apati,
anksiyete,
depresyon,
bitkinlik,
terleme ve
ağrı gibi
dopamin
11 / 16
agonisti
kesilme
sendromu
Araştırmalar İştahta azalma ile birlikte kilo
kaybı
Kilo artışı 1
Bu yan etki, pazarlama sonrası deneyimlerde gözlemlenmiştir. %95 kesinlikle, sıklık kategorisi yaygın olmayanlardan daha
yüksek değildir ama daha düşük olabilir. Bu yan etki, pramipeksol ile tedavi edilen 1.395 huzursuz bacak sendromu
hastası üzerinde yürütülen klinik araştırmalarla tespit edilmediğinden kesin bir sıklık tahmini yapmak
mümkün değildir.
Seçilmiş advers reaksiyonların açıklanması
Somnolans
Pramipeksol somnolans ile yaygın olarak ilişkilidir, gündüz aşırı uyku hali ve ani uykuya dalma
vakalarıyla ise yaygın olmayan sıklıkta ilişkilidir.
Libido bozuklukları
PEXOLA, libido bozuklukları (artış ya da azalma) ile yaygın olmayan sıklıkta ilişkilendirilebilir.
İmpuls kontrol bozuklukları
PEXOLA dahil dopamin agonistleri ile tedavi edilen hastalarda, patolojik kumar, libido
artışı, hiperseksüalite, kompulsif harcama ya da alışveriş, tıkanırcasına yeme ve kompulsif yeme
gözlemlenebilir.

3.090 Parkinson hastasını kapsayan, kesitsel, retrospektif bir çalışma ve olgu-kontrol
araştırmasında, dopaminerjik veya non-dopaminerjik tedavi gören tüm hastaların
%13,6’sında, son altı ay içinde bir impuls kontrol bozukluğuna dair semptomlar belirmiştir. Gözlemlenen belirtiler arasında, patolojik kumar oynama, kompulsif alışveriş,
tıkanırcasına yeme ve kompulsif cinsel davranışlar (hiperseksüalite) bulunmaktadır. İmpuls
kontrol bozukluklarına yönelik olası bağımsız risk faktörleri arasında dopaminerjik tedaviler ve
yüksek dozda dopaminerjik tedavi, daha genç yaş (≤65), evli olmama ve hastanın bildirimiyle ailede kumar davranışları tarihi bulunmaktadır.
Dopamin agonisti kesilme sendromu
Pramipeksol dahil dopamin agonistlerinde doz azaltıldığında veya tedavi kesildiğinde motor olmayan advers etkiler gelişebilir. Semptomlar arasında, apati, anksiyete, depresyon,
bitkinlik, terleme vb. bulur.

Kalp yetmezliği
Klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası deneyimlerde, hastalar arasında pramipeksol ile kalp yetmezliği
vakaları bildirilmiştir. Bir farmakoepidemiyoloji çalışmasında, pramipeksol kullanımı, bu ilacın
kullanılmamasına kıyasla, kalp yetmezliği riskinde artış ile ilişkilendirilmiştir (gözlenen risk oranı 1,86;
%95 GA, 1,21-2,85).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma “`

Sonrasında şüpheli ilaçlarla ilgili yan etkilerin raporlanması büyük bir önem taşımaktadır. Raporlama, ilacın yarar ve risk dengesinin sürekli olarak izlenmesini sağlamakta yararlı olmaktadır. Sağlık profesyonellerinin, herhangi bir şüpheli yan etkiyi Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM) ile paylaşmaları gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; telefon: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz Aşımı ve Tedavisi
Kliniğimizde yoğun doz aşımına dair herhangi bir deneyim mevcut değildir. İstenmeyen etkiler arasında bulantı, kusma, aşırı hareketlilik, halüsinasyonlar, huzursuzluk ve düşük kan basıncı gibi, bir dopamin agonistinin farmakodinamik özellikleriyle ilişkili yan etkiler bulunabilir. Dopamin agonisti doz aşımında kullanılabilecek belirli bir antidot mevcut değildir. Eğer merkezi sinir sistemi uyarımı belirtileri gözlemlenirse, bir nöroleptik kullanımı uygun olabilir. Doz aşımı tedavisinde mide yıkanması, intravenöz sıvılar, aktif kömür kullanımı ve elektrokardiyografik izlem gibi genel destekleyici önlemler de gerekli olabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1 Farmakodinamik Özellikler
Farmakoterapi grubu: Anti-Parkinson ilaçları, dopamin agonistleri
ATC Kodu: N04BC05
Etki Mekanizması: Dopamin agonisti olan pramipeksol, dopamin D2 reseptörleri ile bağlanma konusunda yüksek seçicilik ve özgüllüğe sahiptir; bu reseptörler arasında D3’e karşı daha fazla bir afinite göstermektedir ve tam bir içsel aktiviteye sahiptir. Pramipeksol, striatumda yer alan dopamin reseptörlerini uyararak Parkinson hastalığındaki motor sorunları azaltır. Hayvan denemelerinde pramipeksolün dopaminin sentezini, salınımını ve çevrim hızını inhibe ettiği gösterilmiştir. Pramipeksolün huzursuz bacak sendromundaki etki mekanizması tam olarak bilinmemekte, ancak nörofarmakolojik veriler, etkisinin esasen dopaminerjik sistemle etkileşimle ilişkili olduğunu düşündürmektedir.

Farmakodinamik Etkiler
Gönüllülerle gerçekleştirilmiş çalışmalarda, prolaktin seviyelerinde doza bağlı bir azalma gözlemlenmiştir. PEXOLA uzatılmış salım tablet formülasyonunun, günde 4.5 mg pramipeksol tuza kadar (3.15 mg baz) daha hızlı bir titrasyonu (her 3 günde bir) sağladığı, sağlıklı gönüllüler üzerindeki klinik araştırmalarda kan basıncı ve kalp hızında artış oluşturduğu görülmüştür. Ancak, böyle bir etki hastalar üzerinde gözlemlenmemiştir.

Parkinson Hastalığında Klinik Etkililik ve Güvenlilik
Pramipeksol tedavisi, idiyopatik Parkinson hastalığı belirtilerini ve semptomlarını hafifletmektedir. Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda yaklaşık 1.800 Hoehn ve Yahr evre I-V olayı pramipeksol ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların yaklaşık 1.000’ü daha ileri evrelerdeydi ve levodopa tedavisi almaktaydılar; motor komplikasyonlar geliştirme riski taşıyorlardı.

Parkinson hastalığının erken ve ileri dönemlerinde gerçekleştirilen kontrollü klinik araştırmalar, pramipeksolün etkisini yaklaşık altı ay boyunca koruduğunu göstermektedir. Üç yıldan uzun süren açık tasarımlı idame çalışmalarında etkinlikte bir azalma belirtisi açığa çıkmamıştır. İki yıl süreli, kontrollü ve çift-kör bir klinik çalışmada pramipeksol tedavisinin, levodopa tedavisine kıyasla motor komplikasyonların ortaya çıkışını anlamlı şekilde geciktirdiği ve oluşumlarını azalttığı kaydedilmiştir. Pramipeksol ile yaşanan motor komplikasyonlarındaki bu gecikme, levodopa ile görülen daha belirgin motor gelişimle (UPDRS skorundaki ortalama değişimle ölçülen) karşılaştırılmalıdır. Halüsinasyonlar ve genel uyku hali pramipeksol grubunda doz artırımı döneminde daha sık görülmüş olsa da, idame tedavi sürecinde anlamlı bir fark tespit edilmemiştir. Parkinson hastalarında pramipeksol tedavisi başlatırken bu noktalarını göz önünde bulundurmak önemlidir.

Popülasyon
Avrupa İlaç Ajansı, Parkinson hastalığı olan pediyatrik bireylerin tüm alt gruplarında PEXOLA ile ilgili çalışma sonuçlarını sunma zorunluluğunu kaldırmıştır.

Huzursuz Bacak Sendromunda Klinik Etkililik ve Güvenilirlik

Pramipeksolün etkinliği, plasebo kontrollü dört klinik çalışma aracılığıyla, orta ile şiddetli huzursuz bacak sendromu yaşayan yaklaşık 1.000 hasta üzerinde incelenmiştir. Huzursuz Bacak Sendromu Derecelendirme Skalası (IRLS) ve Global Klinik Düzelme İzlenimi (CGI-I) ile başlangıç tarihine göre ortalama değişiklik, ana etkinlik sonuç ölçümleri olarak belirlenmiştir. Her iki ana sonuç ölçümünde, 0,25 mg, 0,5 mg ve 0,75 mg pramipeksol doz gruplarında plasebo ile kıyaslandığında istatistiksel olarak anlamlı farklar gözlemlenmiştir. On iki hafta süren tedavi sonrasında, başlangıçta IRLS skoru plasebo ile 23,5’ten 14,1’e, pramipeksol ile (dozlar kombinlenmiş) 23,4’ten 9,4’e düzelmiştir. Uyarlanmış ortalama fark -4,3 puan olarak hesaplanmıştır (%95 GA: -6,4; -2,1 puan, p değeri < 0,0001). CGI-I yanıt oranları (düzelme, çok iyi düzeltme) plasebo ve pramipeksol için sırasıyla %51,2 ve %72 olarak belirlenmiştir (%20 fark, %95 GA: %8,1; %31,8, p < 0,0005). Etkililik, tedavinin ilk haftasında, günde 0,125 mg tuz (0,088 mg baz) ile gözlemlenmiştir.

Üç hafta süren plasebo kontrollü bir polisomnografi çalışmasında PEXOLA, yatakta geçirilen süre içinde periyodik bacak hareketlerinin sayısını anlamlı şekilde azaltmıştır. Uzun dönemli etkililik, plasebo kontrollü bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Yirmi altı hafta süresince yapılan tedavi sonrasında IRLS toplam skorunda, pramipeksol ve plasebo gruplarında, sırasıyla 13,7 ve 11,1 puanlık uyarlanmış ortalama azalma görülmüştür. Bu sonuçlar -2,6 puanlık istatistiksel olarak anlamlı bir tedavi farkını göstermektedir (p = 0,008). CGI-I yanıt oranları (düzelme, iyi düzeltme), plasebo ve pramipeksol gruplarında sırasıyla %50,3 (80/159) ve %68,5 (111/162) olarak belirlenmiştir (p = 0,001). Bu oran, tedavi için gereken hasta sayısını (NNT) göstermektedir (%95 GA: 3,5, 13,4).
Pediyatrik Popülasyon
Avrupa İlaç Ajansı, huzursuz bacak sendromu için pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt grubunda PEXOLA ile gerçekleştirilen çalışma sonuçlarını sunma gerekliliğini ertelemiştir.

Tourette Hastalığında Klinik Etkililik ve Güvenilirlik
Tourette hastalığı olan 6-17 yaş aralığındaki pediyatrik hastalarda pramipeksolün (0,0625-0,5 mg/gün) etkinliği, 6 hafta süresince yapılan, çift-kör, randomize, plasebo kontrollü ve esnek dozlu bir çalışmada incelenmiştir. Toplamda 63 hasta randomize edilmiştir (43 hasta pramipeksol, 20 hasta plasebo almıştır). Ana sonuç noktası, Yale Global Tik Şiddeti Skalası (YGTSS)’ndeki Toplam Tik Skoru (TTS)’ndaki başlangıç dönemine göre değişiklikti. Pramipeksol ile plasebo arasında, hem ana sonuç noktası hem de ikincil etkinlik sonuç noktalarında (YGTSS toplam skoru, Hastanın Global Düzelme İzlenimi (PGI-I), Global Klinik Düzelme İzlenimi (CGI-I) veya Global Klinik Hastalık Şiddeti İzlenimi (CGI-S) dahil) herhangi bir fark gözlemlenmemiştir. Pramipeksol grubundaki hastalarda, en az %5 oranında ortaya çıkan ve pramipeksol tedavisi alan bireylerde plasebo alanlara göre daha yaygın görülen yan etkiler şunlardır: baş ağrısı (%27,9, plasebo %25), uyuşukluk (%7, plasebo %5), bulantı (%18,6, plasebo %10), kusma (%11,6, plasebo %0), üst karın ağrısı (%7, plasebo %5), ortostatik hipotansiyon (%9,3, plasebo %5), kas ağrısı (%9,3, plasebo %5), uyku bozukluğu (%7, plasebo %0), nefes darlığı (%7, plasebo %0) ve üst solunum yolu enfeksiyonu (%7, plasebo %5). Pramipeksol kullanan bireylerle..

Olağan hastalarda, çalışma ilacının durdurulmasına neden olan diğer önemli yan etkiler arasında konfüzyon durumu, konuşma bozukluğu ve klinik durumun kötüleşmesi bulunmaktadır (bkz. bölüm 4.2).

5.2 Farmakokinetik Özellikler

Emilim:
Pramipeksol, ağız yoluyla alındıktan sonra hızlı ve tam olarak emilir. Mutlak biyoyararlanım oranı %90’dan fazladır ve maksimum plazma seviyelerine 1 ile 3 saat içinde ulaşır. Gıda ile birlikte alındığında, pramipeksolun emilim miktarı azalmaz, ancak emilim hızı düşer. Pramipeksol, lineer bir kinetik yapıya sahiptir ve plazma seviyelerindeki farklılıklar hastalar arasında oldukça düşüktür.

Dağılım:
İnsanlarda pramipeksolun proteinlere bağlanma oranı düşüktür (< %20) ve dağılım hacmi oldukça yüksektir (400 L). Sıçanlarda beyin dokusunda yüksek konsantrasyonlar gözlemlenmiştir (plazmaya kıyasla yaklaşık 8 kat daha fazla).

Biyotransformasyon:
Pramipeksol, insanlarda yalnızca çok az miktarda metabolize olmaktadır.

Eliminasyon:
Pramipeksolün böbrekler aracılığıyla değişmeden atılması ana eliminasyon yoludur. 14C ile işaretlenmiş bir dozun yaklaşık %90’ı böbrekler yoluyla atılırken, dışkıda %2’den daha az bulunur. Pramipeksolun toplam klerensi 500 mL/dk civarındadır ve renal klerens yaklaşık 400 mL/dk’dır. Eliminasyon yarı ömrü ise (t½), gençlerde 8 saatten, yaşlılarda ise 12 saate kadar değişkenlik göstermektedir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:
Pramipeksol, lineer bir farmakokinetik profil gösterir.

Hastalardaki Karakteristik Özellikler

Yaş:
Pediyatrik Popülasyon: Pramipeksolun çocuklar ve 18 yaş altı ergenlerdeki etkinliği ve güvenilirliği henüz belirlenmemiştir.
Geriyatrik popülasyon: Pramipeksol, yaşlı bireylerde daha uzun bir eliminasyon yarı ömrüne sahiptir.

Böbrek Yetmezliği:
Pramipeksolün eliminasyonu böbrek fonksiyonlarına bağlıdır ve kreatinin klerensi ile yakından ilişkilidir. Böbrek yetmezliği yaşayan hastalarda yapılan bir farmakokinetik çalışmaya göre, kreatinin klerensinin 50 mL/dk’nın üzerinde olduğu Parkinson hastalarında ve 20 mL/dk’nın üzerindeki huzursuz bacak sendromu hastalarında günlük dozda bir azalmaya gerek yoktur.

Karaciğer Yetmezliği:
Karaciğer yetmezliğinin pramipeksolün farmakokinetiği üzerindeki olası etkileri araştırılmamıştır. Ancak, karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz azaltımına ihtiyaç olmadığı düşünülmektedir, zira emilen etkin maddenin yaklaşık %90’ı böbrekler aracılığıyla atılır.

5.3 Klinik Öncesi Güvenlilik Verileri
Tekrarlı doz toksisite çalışmalarında pramipeksolun esas olarak merkezi sinir sistemi ve dişi üreme sistemi üzerinde, muhtemelen aşırı farmakodinamik etkilerden kaynaklanan, olumsuz fonksiyonel etkiler gösterdiği belirlenmiştir.

Mini-domuzlarda diyastolik ve sistolik basınçta düşüşler ve kalp hızında azalmalar gözlemlenmiş; maymunlarda da hipotansif etkiler olduğu saptanmıştır. Pramipeksolün üreme fonksiyonları üzerindeki potansiyel etkileri sıçanlar ve tavşanlar üzerinde incelenmiştir. Pramipeksol, sıçanlar ve tavşanlar için teratojenik değildir; ancak sıçanlarda, maternotoksik doz düzeylerinde embriyotoksik etkiler göstermektedir. Hayvan türlerinin seçimi ve incelenen parametrelerin sınırlı olması nedeniyle, pramipeksolün gebelik ve erkek fertilitesi üzerindeki olumsuz etkileri tamamen netleştirilememiştir.

Sıçanlarda cinsel gelişimde gecikmeler gözlemlenmiştir (örneğin, prepusyumun ayrılması ve vajinanın açılması). Bu durumun insanlarla olan bağlantısı bilinmemektedir.

Pramipeksol genotoksik değildir. Bir karsinojenite çalışmasında, erkek sıçanlarda ortaya çıkan Leydig hücresi hiperplazisi ve adenomaların, pramipeksolün prolaktin inhibe edici etkisi ile ilişkilendirilmiştir. Bu bulgunun insanlar için klinik önemi tam olarak açıklanmamıştır.

“`

Bu çalışmada, pramipeksolün (tuz formu) albino sıçanlarda retina dejenerasyonu ile bağlantılı olduğu tespit edilmiştir. Özellikle 2 mg/kg ve daha yüksek dozlarda bu etki gözlemlenmiştir. Ancak bu bulgu, pigmente sıçanlar veya 2 yıllık albino farelerde yapılan karsinojenisite çalışmalarında, ya da incelenen diğer türlerde görülmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1 Yardımcı Maddelerin Listesi
Mannitol
Mısır nişastası
Silika kolloidal anhidr
Povidon K25
Magnezyum stearat
6.2 Geçimsizlikler
Geçerli değil.
6.3 Raf Ömrü
36 ay
16 / 16
6.4 Saklama Koşulları
30 °C’nin altında muhafaza edilmelidir.
Nemden korumak amacıyla orijinal kutusunda saklanmalıdır.
6.5 Ambalaj Bilgisi ve İçeriği
PEXOLA 0,25 mg Tablet, OPA/Alu/PVC-Alu blister ambalajlarda 100 tablet içermektedir.
6.6 Kullanılmamış Ürünlerin İmhası ve Diğer Özel Önlemler
Özel bir gereklilik bulunmamaktadır.
Kullanılmamış olan ürünler ve materyaller, ‘Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği’ ve ‘Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri’ doğrultusunda imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
Boehringer Ingelheim İlaç Ticaret A.Ş.
Büyükdere Cad. USO Center
No: 245, K: 13-14
34398 Maslak / Sarıyer / İSTANBUL
Tel: (0 212) 329 1100
Faks: (0 212) 329 1101
8. RUHSAT NUMARASI
115/4
9. İLK RUHSAT TARIHI/RUHSAT YENİLEME TARIHI
İlk ruhsat tarihi: 26/12/2003
Ruhsat yenileme tarihi: 09/11/2010
10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ